المتطلبات الفنية لتطبيق المرحلة الأولى من التجارب السريرية

（1 تنسيق البيانات والمحتوى

يجب تقديم مواد الطلب الخاصة بطلب المرحلة الأولى من التجارب السريرية في شكل مواد ورقية ومواد إلكترونية ، ويمكن تقديم المواد الإلكترونية في شكل قرص مضغوط. يمكن فرز الشكل والمحتوى وتقديمهما وفقًا لمتطلبات الوثيقة الفنية العامة (CTD) الصادرة عن لجنة التنسيق الدولية (أنا) بشأن المتطلبات الفنية لتسجيل الأدوية البشرية.

（2 مقدمة وخطة دراسة شاملة

يجب أن تتضمن المقدمة اسم الدواء الجديد ، وجميع المكونات النشطة ، وفئات العمل الدوائي ، والصيغة التركيبية (إذا كانت معروفة) ، وشكل الجرعة ، والصياغة ، وطريقة الإعطاء ، والغرض من التجربة السريرية ، وما إلى ذلك. إذا كانت هناك خبرة في الاستخدام السريري للدواء. الأدوية التجريبية ، ينبغي تقديم نظرة عامة موجزة ، بما في ذلك الخبرة في البحث والتسويق في البلدان الأخرى ؛ إذا لم يكن كذلك ، فاكتب"لا أحد"تحت العنوان.

يجب أن تلخص خطة البحث الشاملة أساس التصميم للتقدم لخطة التجارب السريرية ، بما في ذلك بشكل أساسي المؤشرات المقترحة ، ومجتمع الموضوع ، وعدد الموضوعات ، ومخطط الإدارة (الجرعة ، وفاصل الإدارة ، ومدة الإدارة ، وما إلى ذلك) ، وطرق تقييم سلامة الدواء ، والمخاطر خطة التحكم ، وما إلى ذلك ، وإثبات المخاطر لأي سلامة (مخاطر محددة محددة ، مخاطر محتملة مهمة ، بيانات مفقودة مهمة ، إلخ) المتوقعة بناءً على المعلومات الموجودة.

（3） دليل المحقق

دليل المحقق هو ملخص للدراسات الصيدلانية وغير السريرية والسريرية الحالية (إن وجدت) للعقار قيد الاختبار أثناء البحث البشري ، بهدف تزويد الباحثين السريريين بمعلومات حول العقار التجريبي لضمان سلامة الموضوع.

عندما تكون هناك معلومات مهمة جديدة ، يجب على مقدم الطلب تحديث دليل الباحث في الوقت المناسب ليشمل ملخصًا لجميع المعلومات البحثية المهمة لعقار الدراسة. يجب تقديم دليل المحقق المحدث إلى مركز اعتماد الأدوية في الوقت المناسب. يمكن أن يشير تنسيق ومحتوى دليل الباحث إلى الفصول ذات الصلة من أنا E6.

يجب أن يشتمل دليل المحقق على المحتويات التالية:

1. صفحة الغلاف: بما في ذلك اسم الدواء واسم مقدم طلب التسجيل وتاريخ الانتهاء أو التحديث ورقم الإصدار ؛

2. المحتويات: قائمة بجميع عناوين المستوى الأول ، وعناوين المستوى الثاني وأرقام الصفحات المقابلة ؛

3. بيان السرية.

4. لمحة عامة: التعريف بأنواع الأدوية ، وصياغة المؤشرات والخصائص الدوائية ؛

5. الاسم والخصائص الفيزيائية والكيميائية للعقار الجديد: صف بإيجاز الاسم والاسم الكيميائي (إن وجد) والوزن الجزيئي والصيغة الجزيئية والصيغة التركيبية (إن وجدت) والخصائص الفيزيائية والكيميائية وشكل الجرعة وفترة الصلاحية المؤقتة والتخزين الشروط والاحتياطات للاستخدام بناءً على بيانات الاستقرار الحالية للعقار ؛

6. نتائج الدراسات غير السريرية

6.1 التأثير الدوائي: يجب أن يشتمل على نتائج التجارب غير السريرية المكتملة المستخدمة للإشارة إلى الفعالية.

6.2 دراسة السمية: اختبار علم الأدوية للسلامة ، واختبار السمية للجرعة الواحدة ، واختبار السمية بالجرعة المتكررة ، واختبار السمية الوراثية ، واختبار السمية الإنجابية ، واختبار السرطنة ، واختبارات السمية الأخرى. إذا لم يتم إجراء بعض الدراسات أو لا يلزم إجراؤها ، فيجب ذكر الأسباب والأسس.

6.3 دراسة الحرائك الدوائية غير الإكلينيكية: يجب أن تشمل الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي وإخراج الأدوية (ADME). إذا لم يتم إجراء بعض الدراسات أو لا يلزم إجراؤها ، فيجب ذكر الأسباب والأسس.

7. البحوث السريرية الحالية أو بيانات الاستخدام (إن وجدت): يجب أن تتضمن جميع معلومات التجارب السريرية الحالية وبيانات المؤلفات في الداخل أو في الخارج.

7.1 الحركة الدوائية لجسم الإنسان

7.2 الفعالية

7.3 السلامة

7.4 الإدراج

8. آخرون

في حالة عدم وجود معلومات عن استخدام الأدوية الجديدة ، يجب على مقدم الطلب تقديم المعلومات التي يعتبرها مقدم الطلب ذات صلة بناءً على ملخص نتائج الأبحاث غير السريرية والسريرية الحالية: قد تشمل مجموعة خاصة من السكان ، ومعلومات السلامة ، والتحذيرات والاحتياطات ، وخطة التحكم في المخاطر ، التفاعل الدوائي ، جرعة زائدة من المخدرات ، إلخ.

9. المراجع

بروتوكول التجارب السريرية

يجب أن يتضمن بروتوكول التجارب السريرية المعلومات التالية:

1. خلفية البحث ، وصف بإيجاز مؤشرات الدواء ، ووصف بإيجاز الفعالية السريرية الحالية وبيانات السلامة للدواء (إن وجدت) ؛

2. الغرض من الاختبار.

3. العدد المقدر للمشاركة.

4. وصف معايير الاشتمال ومعايير الاستبعاد ؛

5. وصف خطة الإعطاء ، بما في ذلك المدة ، جرعة البدء ، مخطط زيادة الجرعة وشروط الإنهاء ، مخطط الإعطاء ، ووصف أساس وطريقة تحديد الجرعة الأولى ؛

6. مؤشرات الاختبار ، معلومات مفصلة عن الاختبارات ذات الصلة والتي تعتبر حاسمة لتقييم سلامة الموضوع ، مثل العلامات الحيوية للموضوع والرصد الكيميائي الحيوي للدم الضروري ؛

7. مبدأ حكم السمية ومعيار تعليق الاختبار لتعليق الدراسة.

معلومات البحوث الصيدلانية

مع تطور البحث الدوائي ، فإن البحث الصيدلاني للعقاقير الجديدة له أغراض بحثية مختلفة في مراحل البحث المختلفة. بالنسبة لبيانات البحث الصيدلاني لتطبيق الدواء الجديد للدراسة السريرية للمرحلة الأولى ، يجب اتباع قوانين تطوير الدواء ، ويجب أن يكون التركيز على معلومات البحث الصيدلاني المتعلقة بسلامة الأشخاص في الدراسة المخططة (مثل تحليل قياس الطيف الكتلي للشوائب بناءً على المعرفة الحالية ، والتحقق المنهجي من خصوصية وحساسية المواد ذات الصلة ، وتحليل ومراقبة الشوائب السامة للجينات المحتملة ، والاستمناع والسمية المناعية للأدوية البيولوجية الجديدة ، وما إلى ذلك).

وفقًا للمعلومات المقدمة من قسم الصيدلية ، عندما تكون هناك مخاوف بشأن مشكلات تتعلق بالسلامة أو أن البيانات غير كافية لتقييم السلامة ، يجب تأجيل التجربة السريرية. قد تشمل أسباب القلق على سبيل المثال لا الحصر ما يلي:

(1) يعرف التركيب الكيميائي للعقار الجديد أو سواغ المستحضر سمية معروفة أو يحتمل بشدة أن تكون سمية ؛

(2) خلال كامل مشروع المرحلة الأولى من التجارب السريرية المخطط تنفيذه ، لا يستطيع الدواء الجديد الحفاظ على الاستقرار ؛

(3) تشير خصائص الشوائب للعقار الجديد إلى سمية محتملة ، أو أن الشوائب الموجودة في العقار الجديد بمحتوى أعلى من حد التعريف لم يتم تحديدها بالكامل ولم يتم تقييم سميتها المحتملة ؛

(4) توجد مشكلات تتعلق بالسلامة الأحيائية للمكونات المشتقة من الحيوانات ؛

(5) لم يتم تحديد البنك الخلوي الرئيسي أو البنك الخلوي العامل بشكل كامل.

يجب على مقدم الطلب تحليل ما إذا كانت معلومات البحث الصيدلاني الحالية تظهر مخاطر بشرية محتملة ، ومناقشة هذه المخاطر المحتملة ، ووضع التدابير المخطط لها للتحكم في المخاطر أو مراقبتها.

بالنسبة للأدوية الجديدة ذات السمية البيولوجية والنويدات المشعة وما إلى ذلك ، أو التي تنطوي على مخاطر السلامة البيولوجية ، يجب توفير بيانات البحث ذات الصلة وخطط البحث وتدابير التحكم في المخاطر وفقًا للإرشادات الفنية الدولية ذات الصلة.

1. معلومات البحوث الصيدلانية للمواد الكيميائية

يجب على المتقدم للحصول على أدوية جديدة تحليل ومقارنة العينات الخاصة بأبحاث الحيوانات والعينات للاختبار البشري (يمكن وصفها في قائمة). إذا كانت هناك اختلافات ، فمن الضروري مناقشة التأثير المحتمل للاختلافات على السلامة السريرية ، وذلك لتوفير دعم السلامة للاختبار البشري اللاحق.

بالنسبة للمواد الكيميائية التي تتقدم بطلب للدراسة السريرية للمرحلة الأولى ، يجب توفير بيانات البحوث الصيدلانية التالية. في الوقت نفسه ، يجب تلخيص النموذج الموجز لمعلومات البحث الصيدلاني المطبقة للمرحلة الأولى من التجارب السريرية للمواد الكيميائية وتقديمه وفقًا للنموذج المرفق وتقديمه إلكترونيًا.

1.1 معلومات API

1.1.1 الشركة المصنعة

يجب تقديم العنوان الكامل للشركة المصنعة API (بما في ذلك الإنتاج والتفتيش).

1.1.2 عملية التحضير

يجب توفير بيانات عملية تحضير API ، بما في ذلك مخطط تدفق التفاعل ، الذي يشير إلى الكواشف والمذيبات والعوامل الحفازة المستخدمة في العملية. بالنسبة لعملية التخمير ، وإعداد عملية الاستخراج ، وعديد الببتيد وعقاقير الحمض النووي الجزيئي الصغير ، يلزم مزيد من المعلومات حول عملية التحضير. يجب توفير عملية التعقيم / التعقيم وتدابير ضمان التعقيم لواجهات برمجة التطبيقات المعقمة.

1.1.3 تأكيد الهيكل

يجب توفير الطريقة والأطلس وملخص تحليل الهيكل الموجز المستخدم لتأكيد الهيكل.

1.1.4 الخصائص الفيزيائية والكيميائية

يجب سرد الشكل البلوري ، والقابلية للذوبان ، والنفاذية ، وحجم الجسيمات ، والخصائص الفيزيائية والكيميائية الرئيسية الأخرى لمادة الدواء التي قد تكون مرتبطة بأداء المستحضر.

إذا كان ذلك ممكنًا ، فقم بإدراج بيانات الذوبان المحددة في وسائط مختلفة (مثل الأس الهيدروجيني المختلف).

1.1.5 مراقبة الجودة

يجب توفير معايير الجودة الأولية ، مع توضيح بنود الفحص ، والحدود المقبولة ، وطرق التحليل ، والخرائط التمثيلية. في المرحلة الأولى من تطوير الدواء ، ليس من الضروري تقديم بيانات تحقق شاملة وكاملة للطرق التحليلية ، ولكن يجب توفير معلومات التحقق الرئيسية على الأقل مثل خصوصية وحساسية الطرق.

يجب تقديم تقرير فحص العينة. توفير بيانات تحليل دفعات لمجموعات البحث الرئيسية (مثل تلك المستخدمة في دراسات السلامة ودراسات الاستقرار والدراسات السريرية وما إلى ذلك).

يجب تقديم نتائج أولية لتحليل طيف الشوائب وإستراتيجيات التحكم في الشوائب السامة للجينات المحتملة ومعلومات التحليل. الرجوع إلى إرشادات أنا M7 لدراسة وتقديم التقارير.

1.1.6 الاستقرار

يجب توفير بيانات دراسة الاستقرار لـ API ، ويجب إدراج طريقة التحليل المعتمدة ، ويمكن تقديم البيانات الأولية للعينات التمثيلية وغيرها من بيانات دراسة الاستقرار الداعمة في شكل جدول ، ويجب تقديم الأطلس التمثيلي للعناصر الرئيسية. يجب أن تدعم بيانات الاستقرار أن المعلمات الفيزيائية والكيميائية للعقار الجديد تفي بالمتطلبات أثناء الدراسة السريرية المخطط لها. إذا كانت دورة الاختبار المخططة قصيرة للغاية ، فيمكن توفير بيانات ثبات داعمة محدودة. على أساس ضمان استقرار الدواء أثناء التجربة السريرية ، قم بتجميع بيانات الاستقرار تدريجيًا لدعم المزيد من التطوير السريري.

1.1.7 التعبئة والتغليف والتخزين

يجب إدراج مواد التعبئة والتغليف ذات الاتصال المباشر وظروف التخزين.

1.2 معلومات التحضير

1.2.1 شكل الجرعة وتكوين المنتج

يجب وصف تركيبة الوصفة الطبية وجرعة المستحضر في قائمة ، كما يجب إدراج المكونات المستخدمة في عملية التحضير ولكن تم إزالتها أخيرًا. يجب أن تفي السواغات في المستحضر بالمتطلبات الصيدلانية ؛ بالنسبة للسواغات الجديدة التي لم يتم استخدامها في المستحضرات المحلية والأجنبية ، يجب تقديم التصريح ذي الصلة.

1.2.2 اسم وعنوان الشركة المصنعة

يجب تقديم العنوان الكامل للشركة المصنعة (بما في ذلك الإنتاج والتعبئة والتفتيش) الخاص بالتحضير للتجربة السريرية.

1.2.3 عملية الإنتاج والتحكم في العملية

يجب توفير معلومات عملية الإنتاج ، بما في ذلك مخطط تدفق العملية. يجب توفير إجراءات ضمان التعقيم وعملية التعقيم للمستحضرات المعقمة ؛ يجب توفير وصف أكثر تفصيلاً للعملية لإعداد العملية غير التقليدية.

1.2.4 مراقبة الجودة

يجب توفير معايير الجودة الأولية. اشرح الحد المقبول وطريقة التحليل والخريطة التمثيلية لبنود التفتيش. يمكن أن تشير طريقة الإبلاغ عن الشوائب إلى أنا Q3A و Q3B. يجب تحديد عناصر مراقبة الجودة المناسبة وطرق التحليل وفقًا لشكل الجرعة وخصائص المنتج. يجب توضيح عناصر الاختبار التي يقصد منها تجميع البيانات ولكن لا تستخدم كشرط لإطلاق المستحضرات.

في المرحلة الأولى من تطوير الدواء ، ليس من الضروري تقديم بيانات تحقق شاملة وكاملة للطرق التحليلية ، ولكن على الأقل يجب توفير معلومات التحقق من صحة العناصر الرئيسية مثل خصوصية وحساسية الطرق.

تقديم تقارير التفتيش لمجموعات البحث الرئيسية (مثل تلك المستخدمة في أبحاث السلامة ، وأبحاث الاستقرار ، والبحوث السريرية ، وما إلى ذلك). يجب تقديم نتائج البحث الأولية لمسار التحلل ونواتج التحلل في المستحضر. الرجوع إلى أنا Q3B.

1.2.5 الاستقرار

يجب توفير بيانات بحث ثبات التحضير ، ويجب إدراج طريقة التحليل المعتمدة ، ويجب تقديم البيانات الأولية للعينات التمثيلية (مثل عينات أبحاث السموم الدوائية الحيوانية ، والعينات المقترحة للتجارب السريرية) وغيرها من بيانات أبحاث الاستقرار الداعمة في شكل جدول ، ويجب توفير الأطلس التمثيلي للعناصر الرئيسية. يجب أن تدعم بيانات الثبات أن المعلمات الفيزيائية والكيميائية للمستحضر تفي بالمتطلبات أثناء الدراسة السريرية المخططة. إذا كانت دورة الاختبار المخططة قصيرة للغاية ، فيمكن توفير بيانات ثبات داعمة محدودة.

1.2.6 ظروف التعبئة والتغليف والتخزين

يجب سرد المعلومات وظروف التخزين التي تتصل مباشرة بمواد التعبئة والتغليف.

بالنسبة لمواد تغليف الأدوية بمواد جديدة وهياكل جديدة واستخدامات جديدة ، يجب تقديم المعلومات والإعلان ذي الصلة حسب الاقتضاء.

1.2.7 أخرى

يجب توفير نتائج اختبار الثبات ذات الصلة للمستحضرات التي يجب استخدامها في التوافق السريري والتي لها متطلبات خاصة للاستخدام.

1.3 معلومات الدواء الوهمي

إذا كان الدواء الوهمي مطلوبًا في خطة التجربة السريرية ، فيجب توفير الوصفة الطبية وعملية الإنتاج والمعلومات ذات الصلة من الشركة المصنعة ومراقبة الجودة ونتائج الفحص وبيانات البحث الأخرى الخاصة بالدواء الوهمي.

2. معلومات البحوث الصيدلانية للمنتجات البيولوجية

تقديم بيانات موجزة لنتائج البحوث الصيدلانية ، وشرح عناصر مراقبة الجودة في معيار الجودة المقترح والتي تكون أقل من المتطلبات الأساسية لدستور الأدوية أو متطلبات الإرشادات الفنية العامة ؛ ركز على المشكلات الصعبة الموجودة في الأبحاث الصيدلانية والتي تحتاج إلى اهتمام خاص في المراجعة.

2.1 المواد الخام للإنتاج

2.1.1

يجب توفير الاسم والمصدر ومعايير الجودة والسلامة وغيرها من المعلومات الخاصة بمواد البدء للإنتاج. يجب أن تتوافق المواد الأولية للإنتاج مع المتطلبات ذات الصلة للإصدار الحالي من دستور الأدوية لجمهورية الصين الشعبية أو الجزء الثالث من دستور الأدوية لجمهورية الصين الشعبية."إجراءات مراقبة الجودة للمواد الخام والسواغات لإنتاج المنتجات البيولوجية". وفقًا لمستوى المخاطر ، يجب تقديم المستندات الداعمة و / أو تقارير اختبار مراقبة الجودة.

2.1.2 إنشاء وتحديد الخلايا الهندسية (البكتيريا)

بالنسبة للبروتين المعبر عنه بتقنية إعادة التركيب الجيني ، يجب توفير تسلسل الأحماض الأمينية. إذا تم تعديل الجين المستهدف أو تحوره ، يمكن لمقدم الطلب تقديم وصف أولي بناءً على التأثير على هيكل المنتج ووظيفته. اذكر الاسم والمصدر والهيكل والخصائص الجينية لناقل التعبير ، وحدد بنية ناقل التعبير المؤتلف. اذكر الاسم والمصدر والأمان وخصائص الثقافة والخصائص البيولوجية (النمط الجيني والنمط الظاهري) وتاريخ التوليد (بما في ذلك عملية التدجين) ونتائج التحقق وما إلى ذلك للخلايا المضيفة (البكتيريا) والخلايا المهندسة (البكتيريا) التي تم إنشاؤها ، وبيان ما إذا كان الجين تم إجراء التلاعب لإدخال تسلسل الجينات الأجنبية.

2.1.3 إنشاء بنك البذور والتحقق منه والمحافظة عليه واستقراره

يجب توفير بيانات بحثية عن إنشاء بنك البذور والتحقق منه والحفاظ عليه واستقراره.

يجب التحقق من بنك البذور وفقًا لدستور الأدوية الصيني ودستور الأدوية الأوروبي ودستور الأدوية الأمريكي ودستور الأدوية الدولي العام الآخر والمتطلبات ذات الصلة للاستخدام العام الدولي أو المعايير العامة الدولية الأخرى ، ويجب تقديم تقرير التحقق من بنك البذور لضمان ذلك لا يوجد خطر التلوث الداخلي والخارجي عامل المصدر. يجب أن يكون بنك البذور الذي تم إنشاؤه قادرًا على دعم البحث والتطوير اللاحق.

2.1.4 مصادر ومعايير الجودة للمواد الخام الأخرى للإنتاج

يجب إدراج الاسم والمصدر ومعيار الجودة وخطوات الاستخدام وما إلى ذلك للمواد الخام الأخرى المستخدمة في الإنتاج في شكل جدول وفقًا لتدفق العملية. يجب أيضًا أن تتوافق المواد الخام الأخرى الخاصة بالإنتاج مع المتطلبات ذات الصلة للإصدار الحالي من دستور الأدوية لجمهورية الصين الشعبية أو الجزء الثالث من دستور الأدوية لجمهورية الصين الشعبية."إجراءات مراقبة الجودة للمواد الخام والسواغات لإنتاج المنتجات البيولوجية"، يتم تصنيفها وفقًا لمستوى المخاطر ، وتقديم مستندات الاعتماد و / أو تقارير اختبار مراقبة الجودة.

2.2 حل المخزون

2.2.1 الشركة المصنعة

يجب توفير العنوان الكامل للشركة المصنعة للحل الأصلي (بما في ذلك الإنتاج والفحص).

2.2.2 عملية تحضير المحلول الخام والتحكم في العملية

يجب توفير مخطط التدفق وفقًا لخطوات العملية ، مع الإشارة إلى معلمات العملية ، ومقياس الإنتاج ، ومعدات الإنتاج المهمة ، والظروف التقنية ومعلمات خطوات العملية الرئيسية. بالنسبة لعملية التنقية وعملية الاقتران وخطوات المعالجة الخاصة الأخرى ، يجب تحديد الشروط الفنية والمعايير المعتمدة ؛ تحقق من خطوات العملية الرئيسية لإلغاء تنشيط / إزالة الفيروسات. يجب توفير بيانات البحث حول تحسين معلمات العملية الرئيسية.

2.2.3 ملخص تطوير عملية إعداد حل المخزون

حجم الدفعة ، ووقت الإنتاج ، وموقع الإنتاج لكل دفعة من حلول المخزون في تطوير العملية ، بالإضافة إلى عملية الإنتاج المقابلة ، ومقياس الإنتاج واستخدام العينة (مثل دراسة الجودة ، والدراسة الدوائية والسمية ، واستقرار العملية ، ودراسة الاستقرار ، والمرجع مادة / مادة مرجعية ، وما إلى ذلك) ، ويجب تقديم نتائج التحقق. إجراء تحليل قابلية مقارنة الجودة على عينات وعينات البحوث الدوائية والسمية الحيوانية لاستخدامها في التجارب السريرية للمرحلة الأولى ، وذلك لتوفير دعم السلامة للتجارب البشرية اللاحقة.

2.3 الاستعدادات

2.3.1 الشركة المصنعة

يجب تقديم اسم وعنوان الشركة المصنعة لتحضير العينة للتجارب السريرية.

2.3.2 شكل الجرعات وصياغتها

يجب وصف شكل الجرعة المحددة ، ويجب إدراج تركيبة الوصفة لوحدة جرعة المنتج ، ووصف دور كل مكون في الوصفة والمعايير التي سيتم تنفيذها. في حالة وجود إضافة زائدة يجب توضيح ذلك. في حالة إرفاق مذيب خاص ، يتم سرد وصفة المذيب الخاص حسب الجدول أعلاه. بالنسبة للسواغات الجديدة التي لم يتم استخدامها في المستحضرات المحلية والأجنبية ، يجب تقديم التصريح ذي الصلة